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一、目的和范圍

為做好農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)制定工作，科學(xué)評(píng)價(jià)農(nóng)藥對(duì)人類(lèi)的健康風(fēng)險(xiǎn)，保證農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全和人民群眾的身體健康，制定本指南。

本指南適用于有閾值效應(yīng)農(nóng)藥的每日允許攝入量制定。

二、術(shù)語(yǔ)和定義

人類(lèi)終生每日攝入某物質(zhì)，而不產(chǎn)生可檢測(cè)到的危害健康的估計(jì)量，以每千克體重可攝入的量表示，單位為mg/kg bw。

在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，用現(xiàn)有技術(shù)手段或檢測(cè)指標(biāo)，未能觀(guān)察到與染毒有關(guān)的有害效應(yīng)的受試物最高劑量或濃度。

在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，用現(xiàn)有技術(shù)手段或檢測(cè)指標(biāo)，觀(guān)察到與染毒有關(guān)的有害效應(yīng)的受試物最低劑量或濃度。

通過(guò)劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)獲得的，與背景值相比，達(dá)到預(yù)先確定的有害效應(yīng)發(fā)生率（通常為1%－10%）所對(duì)應(yīng)的劑量。一般用95%可信限區(qū)間的下限值，即基準(zhǔn)劑量可信下限（benchmark dose lower confidence limit, BMDL）。

在制定農(nóng)藥的每日允許攝入量時(shí)，存在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)據(jù)外推和數(shù)據(jù)質(zhì)量等因素引起的不確定性，為了減少上述不確定性，一般將從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物毒性試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)縮小一定的倍數(shù)得出ADI，這種縮小的倍數(shù)即為不確定系數(shù)。

三、農(nóng)藥每日允許攝入量制定程序

NOAEL是在分析評(píng)價(jià)相關(guān)毒理資料的基礎(chǔ)上，找到最敏感動(dòng)物的最敏感的終點(diǎn)，并且經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析獲得的。

1. 全面評(píng)價(jià)毒性。根據(jù)提交的農(nóng)藥登記毒理學(xué)資料，對(duì)農(nóng)藥的毒理學(xué)特征進(jìn)行全面分析和評(píng)估，掌握全部毒性信息。在毒性評(píng)價(jià)過(guò)程中，要特別注意農(nóng)藥是否存在致突變性、繁殖和發(fā)育毒性、致癌性、神經(jīng)毒性等特殊毒性效應(yīng)。除登記資料外，還要盡可能利用其他參考資料，如發(fā)達(dá)國(guó)家和國(guó)際組織的相關(guān)評(píng)價(jià)報(bào)告、公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)資料等。

2. 判定敏感終點(diǎn)。一般情況下，可用于制定農(nóng)藥ADI的資料為慢性毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)和兩代繁殖毒性試驗(yàn)等數(shù)據(jù)。通過(guò)分析和評(píng)價(jià)，獲得最敏感動(dòng)物的最敏感終點(diǎn)。

3. 確定NOAEL。根據(jù)敏感終點(diǎn)，選擇最適合的試驗(yàn)，確定與制定農(nóng)藥ADI有關(guān)的NOAEL。確定NOAEL時(shí)應(yīng)說(shuō)明所使用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和敏感的終點(diǎn)。

4. 用BMDL代替NOAEL。如有合適的劑量-反應(yīng)模型、或無(wú)法確定NOAEL、或農(nóng)藥長(zhǎng)期暴露量與ADI接近時(shí)，推薦用BMD方法來(lái)推導(dǎo)ADI。一般用BMDL代替NOAEL。

不確定系數(shù)一般為100，即將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)據(jù)外推到一般人群（種間差異）以及從一般人群外推到敏感人群（種內(nèi)差異）時(shí)所采用的系數(shù)。種間差異和種內(nèi)差異的系數(shù)分別為10。

選擇不確定系數(shù)時(shí)，除種間差異和種內(nèi)差異外，還要考慮毒性資料的質(zhì)量和可靠性以及有害效應(yīng)的性質(zhì)等因素，再結(jié)合具體情況和有關(guān)資料，對(duì)不確定系數(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆糯蠡蚩s小。如：當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在不產(chǎn)生母體毒性的劑量而出現(xiàn)致畸作用時(shí)，通常增加10倍系數(shù)；當(dāng)有可靠資料，如可靠的人群資料時(shí)，可以根據(jù)實(shí)際情況對(duì)種間差異的不確定系數(shù)進(jìn)行調(diào)整。

選擇不確定系數(shù)時(shí)，應(yīng)針對(duì)每種農(nóng)藥的具體情況進(jìn)行分析和評(píng)估，并充分利用專(zhuān)家的經(jīng)驗(yàn)。雖然存在多個(gè)不確定性因素，甚至在數(shù)據(jù)嚴(yán)重不足的情況下，不確定系數(shù)最大一般也不超過(guò)10000。推導(dǎo)ADI過(guò)程中的不確定性來(lái)源及系數(shù)見(jiàn)表1。

不確定性來(lái)源	系數(shù)
從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外推到一般人群，包括： 毒代動(dòng)力學(xué)差異 毒效動(dòng)力學(xué)差異	10（總計(jì)） 4 2.5
從一般人群外推到敏感人群，包括： 毒代動(dòng)力學(xué)差異 毒效動(dòng)力學(xué)差異	10（總計(jì)） 3.16 3.16
從LOAEL到NOAEL	10
從亞慢性試驗(yàn)推導(dǎo)到慢性試驗(yàn)	10
出現(xiàn)嚴(yán)重毒性	10
試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整	10

確定NOAEL或BMDL后，再除以適當(dāng)?shù)牟淮_定系數(shù)，即可得到ADI。ADI計(jì)算公式如下：

ADI=NOAEL/UF 或ADI=BMDL/UF

四、制定ADI的特殊情況

存在以下任一情況的農(nóng)藥，應(yīng)制定臨時(shí)ADI：

1．毒理學(xué)資料有限;

2．如有最新資料對(duì)已制定的某農(nóng)藥ADI提出疑問(wèn)，需要進(jìn)行修訂，在進(jìn)一步準(zhǔn)備資料期間仍需要ADI時(shí)。

制定臨時(shí)ADI需要使用較大的不確定系數(shù)。

符合下列條件之一的農(nóng)藥，可制定類(lèi)別ADI：

1．毒性作用機(jī)制相同，或細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)相同，或毒理學(xué)效應(yīng)相同的農(nóng)藥；

2．化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的同一類(lèi)農(nóng)藥；

當(dāng)有充分資料表明不存在長(zhǎng)期暴露風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以不制定ADI。